Inflamação das vias aéreas e envolvimento pulmonar intersticial na esclerose sistêmica: associação com alterações esofágicas e microaspiração

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Florianópolis, 2012INTRODUCAO: O envolvimento pulmonar na Esclerose Sistemica (ES) tem sido associado com refluxo gastroesofagico (RGE) causado por dismotilidade esofagica e microaspiracao. Entretanto, a microaspiracao ainda nao foi objetivamente demonstrada. Nos objetivamos demonstrar, em pacientes com ES, a ocorrencia de microaspiracao e investigar sua associacao com o envolvimento intersticial pulmonar e das vias aereas e as anormalidades esofagicas. METODOS: Quarenta e sete pacientes com ES e 38 controles pareados por idade foram incluidos no estudo. Todos foram submetidos a inducao do escarro, espirometria e teste de broncoprovocacao com metacolina. Os pacientes tambem realizaram pletismografia e tomografia de torax de alta resolucao (TCAR), a qual foi analisada de acordo com um escore tomografico (Indice Tomografico, IT), monitoramento do pH esofagico de 24 horas e esofagomanometria. O indice lipidico de macrofagos (ILM) no escarro induzido foi usado como metodo para aferir a microaspiracao. RESULTADOS: O grupo dos pacientes constituiu-se de 91,5% de mulheres, com idade media (DP) de 49,3 (11,8) anos e media (DP) de duracao de doenca de 8,1(7,4) anos, 68,1% deles com a forma limitada da doenca. Anormalidades manometricas esofagicas foram encontradas em 78,7% dos pacientes e 70,2% deles tinha RGE patologico. Cinquenta e um por cento dos casos apresentava envolvimento pulmonar intersticial (IT . 3) e alteracoes a espirometria ocorreram em 48,9% deles (23,4% com defeito restritivo e 21,3% com defeito obstrutivo leve). Os niveis de DLCO (corrigidos pelo volume alveolar, DLCO/VA) estavam reduzidos em 44,6% dos casos. Microaspiracao (ILM . 7) foi encontrada em 93,6% dos pacientes, sendo que 42,6% deles tinham microaspiracao considerada significativa (ILM . 50). Os pacientes apresentaram contagem celular total (CT) (p=0,007), contagem de neutrofilos (pAbstract : INTRODUCTION: Pulmonary involvement has been associated with gastroesophageal reflux (GER) caused by esophageal dysmotility and probably microaspiration in patients with systemic sclerosis (SSc). However, microaspiration was not objectively demonstrated. We aimed to demonstrate the occurrence of microaspiration and to investigate its association with airways and pulmonary interstitial involvement and with esophageal abnormalities in SSc patients. METHODS: We enrolled 47 SSc patients and 38 controls matched by age. They performed sputum induction, spirometry and methacholine bronchial provocation test. Patients also performed plethysmography, chest high resolution computed tomography (HRCT), scored according to a tomographic index (TIx), esophageal 24 hour pH monitoring and esophageal manometry. Lipid laden alveolar macrophage index (LLAM) in induced sputum was used to measure microaspiration. RESULTS: Patients were 91,5% women, with mean (SD) age of 49,3 (11,8) years and mean disease duration of 8,1(7,4) years, 61,8% of them with limited disease subset. Esophageal manometry abnormalities were found in 78,7% of the patients and 70,2% of them had pathological GER. Fifty one percent of the cases presented with interstitial lesions on HRCT (TIx . 3) and 44,6% of them had spirometric abnormalities (23,4% with restrictive defect and 21,3% with mild obstructive defect). DLCO (corrected by alveolar volume, DLCO/VA) levels were reduced in 48,9 % of the patients. Microaspiration (LLAM . 7) was found in 93,6% of the patients and in 42,6% % of them it was considered severe (LLAM . 50). Patients had higher sputum total cell (TCC) (p=0,007), neutrophil (p< 0,001) and eosinophil counts (p=0,008) than controls. There was a positive correlation between LLAM and neutrophil count (r=0,30, p=0,04) and between LLAM and TCC (r=0,37, p=0,006). Mean DLCO/VA was was negatively correlated with LLAM (r=0,33, p=0,02) and tended to be lower in patients with manometry abnormalities and/or moderate to severe GER (severe esophageal involvement, p=0,05). Those patients with severe esophageal involvement had higher TIx (p=0,03). Neutrophils were higher in patients with HRCT lesions (p=0,04), but no association was found between LLAM and TIx. About one third (27,7%)of the patients had airway hyperresponsiveness, compared with none of the controls (p<0,0001), which was not associated with any other clinical or functional characteristics. CONCLUSION: In SSc patients, microaspiration and airways inflammation were both frequent and were associated with each other. Microaspiration was also associated with esophageal abnormalities and abnormal pulmonary function. Patients with HRCT lesions had more frequently an airways inflammatory pattern. These results demonstrate an association between microaspiration and lung involvement in SSc

Consensus of systemic lupus erythematosus

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Lupus eritematoso sistemico : perfil demografico, clinico e auto-imune de 90 pacientes do Sul do Brasil

Orientador: Iara Jose Taborda MessiasCo-orientador: Antonio Carlos BoarettiDissertação(mestrado) - Universidade Federal do Parana, Setor de Ciencias da SaudeResumo: Foi estudada uma população de 90 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) provenientes do Sul do Brasil, a fim de identificar suas características demográficas, clínicas e auto-imunes, determinando associações entre as mesmas. Os dados dos pacientes foram obtidos da análise dos prontuários médicos e compilados em programa Microsoft Access para Windows. Os anticorpos antinucleares (ANA) e os anticorpos anti-dsDNA foram pesquisados pela técnica de imunofluorescência indireta em cortes de fígado de camundongo/ células Hep-2 e em Crithidia luciliae, respectivamente. Os anticorpos anti-ENA foram detectados por meio de contraimunoeletroforese em gel de agarose. Noventa e três por cento da população estudada eram mulheres. Do total de pacientes, 24% tinham menos de 20 anos, 63% entre 20 e 40 anos e 13% mais de 40 anos de idade ao diagnóstico. De acordo com o grupo étnico, 66% eram Branco-brasileiros, 21% Branco-europeus e 13% Mulatos/negros. Anticorpos antinucleares estiveram presentes em 98%, anti-dsDNA em 56% , anti-Sm em 31%, anti-UIRNP em 9%, anti-Ro em 7% e anti-La em 6% dos pacientes. Os anticorpos anti-Sm foram mais prevalentes nos pacientes Mulatos/negros quando comparados aos brancos (p<0,05), confirmando achados descritos na literatura mundial. Os pacientes mais jovens ao diagnóstico (< 20 anos) apresentaram com maior freqüência envolvimento renal (p<0,05) e positividade para os anticorpos anti-dsDNA (p<0,05). Fenômeno de Raynaud foi mais freqüente nos pacientes com mais de 40 anos ao diagnóstico (p<0,05). Vinte e nove pacientes (32%) apresentaram hipertensão arterial sistêmica, estando a mesma associada a comprometimento renal (p<0.00001) e a insuficiência renal (p<0,0002). Os anticorpos anti-dsDNA mostraram-se associados com envolvimento renal (p<0,01). Estes resultados podem contribuir para a definição de subgrupos clínicos e a individualização da abordagem aos pacientes com LES do Sul do Brasil, corroborando a necessidade de especial atenção à composição étnica dos indivíduos em estudos clínicos e imunogenéticos.Abstract: With the purpose to identify and determine the association between the clinical, demographic and autoimmune features, a population of 90 patients with systemic lupus erythematosus (SLE) from Southern Brazil was investigated. All data were obtained from medical records and analized in a Microsoft Access for Windows software. Antinuclear antibodies (ANA) and anti-dsDNA antibodies were detected by indirect immunofluorescence using mouse liver/Hep-2 cells and Crithidia luciliae as substrate, respectively. Anti-ENA antibodies were determined by counterimmunoelectrophoresis in agarosis gel. Ninety three per cent of the population studied were women. At diagnosis, 24% of the patients were under 20 years old, 63% were between 20 and 40 years old and 13% were older than 40 years. According to the ethnic background, there were 66% Brazilian-white patients, 21% European-white and 13% Mullatos/blacks. Antinuclear antibodies were present in 98%, anti-Sm in 31%, anti-UlRNP in 9%, anti-Ro in 7% and anti-La in 6% of the patients. Anti-Sm antibodies (p<0,05) were more frequent in Mullatos/blacks as compared to the white patients, confirming previous findings from the world literature. Younger patients at diagnosis (< 20 years) presented higher frequency of renal involvement (p<0,05) and anti-dsDNA positivity (p<0,05). Raynaud's phenomenon was more frequent in the patients diagnosed after age of 40 (p<0,05). Arterial hypertension was present in 29 (32%) of the patients and was associated with renal involvement (p<0,00001) and with renal failure (p<0,00002). Anti-dsDNA antibodies were associated with renal manifestations (p<0,01). These results might contribute in assessing clinical subsets and may aid individualized management of South Brazilian SLE patients, corroborating the need for special attention of ethnic composition of the individuals in clinical and immunogenetic studies

Lupus eritematoso sistemico : perfil demografico, clinico e auto-imune de 90 pacientes do Sul do Brasil

Orientador: Iara Jose Taborda MessiasCo-orientador: Antonio Carlos BoarettiDissertação(mestrado) - Universidade Federal do Parana, Setor de Ciencias da SaudeResumo: Foi estudada uma população de 90 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) provenientes do Sul do Brasil, a fim de identificar suas características demográficas, clínicas e auto-imunes, determinando associações entre as mesmas. Os dados dos pacientes foram obtidos da análise dos prontuários médicos e compilados em programa Microsoft Access para Windows. Os anticorpos antinucleares (ANA) e os anticorpos anti-dsDNA foram pesquisados pela técnica de imunofluorescência indireta em cortes de fígado de camundongo/ células Hep-2 e em Crithidia luciliae, respectivamente. Os anticorpos anti-ENA foram detectados por meio de contraimunoeletroforese em gel de agarose. Noventa e três por cento da população estudada eram mulheres. Do total de pacientes, 24% tinham menos de 20 anos, 63% entre 20 e 40 anos e 13% mais de 40 anos de idade ao diagnóstico. De acordo com o grupo étnico, 66% eram Branco-brasileiros, 21% Branco-europeus e 13% Mulatos/negros. Anticorpos antinucleares estiveram presentes em 98%, anti-dsDNA em 56% , anti-Sm em 31%, anti-UIRNP em 9%, anti-Ro em 7% e anti-La em 6% dos pacientes. Os anticorpos anti-Sm foram mais prevalentes nos pacientes Mulatos/negros quando comparados aos brancos (p<0,05), confirmando achados descritos na literatura mundial. Os pacientes mais jovens ao diagnóstico (< 20 anos) apresentaram com maior freqüência envolvimento renal (p<0,05) e positividade para os anticorpos anti-dsDNA (p<0,05). Fenômeno de Raynaud foi mais freqüente nos pacientes com mais de 40 anos ao diagnóstico (p<0,05). Vinte e nove pacientes (32%) apresentaram hipertensão arterial sistêmica, estando a mesma associada a comprometimento renal (p<0.00001) e a insuficiência renal (p<0,0002). Os anticorpos anti-dsDNA mostraram-se associados com envolvimento renal (p<0,01). Estes resultados podem contribuir para a definição de subgrupos clínicos e a individualização da abordagem aos pacientes com LES do Sul do Brasil, corroborando a necessidade de especial atenção à composição étnica dos indivíduos em estudos clínicos e imunogenéticos.Abstract: With the purpose to identify and determine the association between the clinical, demographic and autoimmune features, a population of 90 patients with systemic lupus erythematosus (SLE) from Southern Brazil was investigated. All data were obtained from medical records and analized in a Microsoft Access for Windows software. Antinuclear antibodies (ANA) and anti-dsDNA antibodies were detected by indirect immunofluorescence using mouse liver/Hep-2 cells and Crithidia luciliae as substrate, respectively. Anti-ENA antibodies were determined by counterimmunoelectrophoresis in agarosis gel. Ninety three per cent of the population studied were women. At diagnosis, 24% of the patients were under 20 years old, 63% were between 20 and 40 years old and 13% were older than 40 years. According to the ethnic background, there were 66% Brazilian-white patients, 21% European-white and 13% Mullatos/blacks. Antinuclear antibodies were present in 98%, anti-Sm in 31%, anti-UlRNP in 9%, anti-Ro in 7% and anti-La in 6% of the patients. Anti-Sm antibodies (p<0,05) were more frequent in Mullatos/blacks as compared to the white patients, confirming previous findings from the world literature. Younger patients at diagnosis (< 20 years) presented higher frequency of renal involvement (p<0,05) and anti-dsDNA positivity (p<0,05). Raynaud's phenomenon was more frequent in the patients diagnosed after age of 40 (p<0,05). Arterial hypertension was present in 29 (32%) of the patients and was associated with renal involvement (p<0,00001) and with renal failure (p<0,00002). Anti-dsDNA antibodies were associated with renal manifestations (p<0,01). These results might contribute in assessing clinical subsets and may aid individualized management of South Brazilian SLE patients, corroborating the need for special attention of ethnic composition of the individuals in clinical and immunogenetic studies

Atualização na etiopatogênese da esclerose sistêmica

A Esclerose Sistêmica (ES) é uma doença autoimune de etiologia multifatorial, desencadeada pela combinação de fatores genéticos e ambientais. Sua variada expressão clínica resulta da complexa interação fisiopatogênica de três elementos principais: a vasculopatia proliferativa, a desregulação imunológica e a deposição e remodelamento anormais da matriz extracelular (MEC), da qual resulta a fibrose característica da doença. Eventos fisiopatogênicos precoces parecem ser a lesão endotelial e o desequilíbrio no reparo vascular, com a ativação de células endoteliais, do sistema imune e das plaquetas, com a liberação de múltiplos mediadores, como as citocinas proinflamatórias TH2 e os fatores de crescimento, desencadeando uma sequência de eventos simultâneos ou em cascata que envolve diversas vias de sinalização intracelular. O resultado mais importante desses eventos é a hiperativação dos fibroblastos, as principais células efetoras da fibrose, as quais passam a produzir grandes quantidades de constituintes da MEC e a secretar múltiplos fatores de crescimento e citocinas que perpetuam o processo. Neste artigo apresentamos uma revisão dos principais fatores potencialmente implicados na etiologia da ES e revisitamos os conhecimentos atuais sobre os mais importantes mecanismos envolvidos no desenvolvimento das lesões características da doença. O melhor entendimento desses mecanismos fisiopatogênicos possibilita identificar potenciais alvos terapêuticos, o que pode resultar em avanços no manejo dessa complexa e debilitante doença

Arterite de Takayasu: tratamento com anti-TNF em uma casuística brasileira Takayasu arteritis: anti-TNF therapy in a Brazilian setting

O objetivo deste estudo é descrever as características clínicas e as respostas às intervenções terapêuticas, incluindo a terapia antifator de necrose tumoral (TNF), em uma série de casos brasileiros de arterite de Takayasu (AT). Foi realizado um estudo observacional, retrospectivo, com base na revisão de prontuários, incluindo todos os pacientes com AT, de acordo com os critérios de classificação do American College of Rheumatology, em acompanhamento no Serviço de Reumatologia do Hospital Universitário da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), Brasil. Foram incluídos 15 pacientes, sendo 14 (93,3%) mulheres, com idade média ao diagnóstico de 29,6 anos. Hipertensão arterial sistêmica (60,0%) e ausência de pulsos em membros superiores (53,3%) foram os achados clínicos mais comuns ao diagnóstico. As artérias subclávias e carotídeas foram os vasos mais frequentemente acometidos. Doze pacientes (80,0%) não obtiveram remissão sustentada em terapia isolada com corticosteroide, tendo sido empregada terapia imunossupressora, sendo metotrexato, azatioprina e ciclofosfamida as drogas utilizadas. Intervenções cirúrgicas foram necessárias em 53,3% dos casos. Três casos (20,0%) foram refratários à terapia com corticoides e imunossupressores e foram tratados com agentes anti-TNF, com subsequente remissão da doença. Em conclusão, observou-se que uma parcela importante dos casos de AT é refratária à terapia tradicional e os agentes anti-TNF podem representar uma opção promissora para o controle da doença nesses casos.<br>The aim of this study was to describe clinical features and response to different therapeutic interventions, including anti-tumor necrosis factor (TNF) agents, in a case series of Takayasu arteritis (TA) from Brazil. A retrospective observational chart-review study was performed including all patients meeting the American College of Rheumatology TA classification criteria followed at the rheumatology outpatient clinic of a Brazilian university hospital. Fifteen patients were included, of which 14 (93.3%) were females, with a mean age of 29.6 years at diagnosis. Systemic hypertension (60.0%) and abolished upper limb pulses (53.3%) were the most common clinical features at the diagnosis. Subclavian and carotid arteries were the most commonly affected vessels. Twelve patients (80.0%) did not achieve sustained remission on therapy with corticosteroids alone and received immunosuppressive agents including methotrexate, azathioprine and cyclophosphamide. Surgical intervention was necessary and performed in 53.3% of cases. Three cases (20.0%) were refractory to corticosteroid plus diverse immunosuppressive therapy and were treated with anti-TNF agents, all of them with disease remission. In conclusion, a significant proportion of TA cases are refractory to traditional therapy. The use of anti-TNF agents may become a possible therapy for these patients

Mielopatia torácica por calcificação do ligamento amarelo cursando com hiperproteinorraquia e resposta à corticoterapia: relato de caso Thoracic myelopathy due to calcification of the ligamentum flavum with hyperproteinorachia and responsive to steroid therapy: case report

Calcificação e ossificação do ligamento amarelo ou do ligamento longitudinal posterior são causas de mielopatia compressiva, mais frequentes nos níveis torácicos inferiores e bastante raras em populações ocidentais. A descompressão cirúrgica é a única terapia proposta, mas a doença costuma ser progressiva e sua recorrência após a cirurgia não é incomum. Mediadores inflamatórios podem ter algum papel na progressão da mielopatia compressiva, mas não se tem notícia de qualquer proposta de abordagem terapêutica envolvendo agentes anti-inflamatórios. Neste contexto, relatamos um caso de mielopatia compressiva por calcificação do ligamento amarelo em que se observou hiperproteinorraquia e resposta à corticoterapia. Tais informações são inéditas e podem fornecer novas ideias para a compreensão da doença.<br>Calcification and ossification of the ligamentum flavum or of the posterior longitudinal ligament are causes of compressive myelopathy, more frequent in the lower thoracic levels, and extremely rare in Western populations. Surgical decompression is the only therapy, but the disease is usually progressive, and its recurrence after surgery is common. Inflammatory mediators might play a role in the progression of compressive myelopathy, but, to our knowledge, the therapeutic approach involving anti-inflammatory agents has never been tried before. We report a case of compressive myelopathy due to calcification of the ligamentum flavum, in which hyperproteinorachia and response to steroid therapy have been observed. Those data have not been published before and might provide new ideas for the disease understanding